Nature：破解神经退行性疾病的密码！新研究鉴定出一种新的治疗靶点NPTX2

在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学的研究人员开发出一种创新的神经细胞培养模型，揭示了神经变性背后的复杂机制。他们的研究发现，一种行为不正常的蛋白是治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和额颞叶痴呆症（frontotemporal dementia, FTD）的有希望的治疗靶点。相关研究结果于2024年2月14日在线发表Nature期刊上，论文标题为“A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD”。

神经退行性疾病会导致我们大脑中的一些神经元死亡，并根据受影响的大脑区域而产生不同的症状。在ALS中，运动皮层和脊髓中的神经元退化，导致瘫痪。在FTD中，大脑中涉及认知、语言和人格的神经元会受到影响。

ALS和FTD都是渐进性疾病，目前仍缺乏有效的治疗方法。随着人口老龄化的加剧，与年龄相关的神经退行性疾病（比如ALS和FTD）的发病率预计也会增加。

尽管已发现中枢神经系统的神经元中一种名为 TDP-43 的蛋白异常积聚是绝大多数 ALS 和大约一半 FTD 患者的共同因素，但驱动神经变性的内在细胞机制在很大程度上仍然是未知的。

灵活、耐用、可重复性： ALS 和 FTD 研究的理想细胞培养模型

在他们的研究中，论文第一作者Marian Hruska-Plochan和论文通讯作者Magdalini Polymenidou开发了一种新型神经细胞培养模型，该模型可复制神经元中 TDP-43 的异常行为。利用这一模型，他们发现了蛋白NPTX2 的毒性增加，这表明它是 ALS 和 FTD 的潜在治疗靶点。

为了模拟神经退化，Hruska-Plochan开发了一种名为“iNets”的新型细胞培养模型，该模型源自人类诱导性多能干细胞（iPSC）。这些iPSC细胞来源于皮肤细胞，在实验室中皮肤细胞被重编程到非常早期的未分化阶段，可作为开发多种不同、所需细胞类型的来源。iNets是一个由相互连接的神经元及其支持细胞组成的网络，在培养皿中多层生长。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07042-7

这种培养物持续时间特别长，可长达一年，而且很容易复制。Hruska-Plochan说，“老化iNets的稳健性使我们能够进行其他方法无法实现的实验。该模型的灵活性使其适用于多种实验方法。例如，iNets 细胞培养物为研究从 TDP-43 功能障碍到神经退行性变的进展提供了理想的模型。”

蛋白功能障碍如何导致神经变性

利用iNets模型，这些作者发现NPTX2（一种神经元通过突触正常分泌的蛋白）的毒性积累是TDP-43行为失常与神经元死亡之间缺失的环节。为了验证他们的假设，他们探究了已故的ALS 和 FTD 患者的脑组织，结果发现，同样在患者体内，NPTX2 在含有异常 TDP-43 的细胞中积累。这意味着，iNets 培养模型准确预测了 ALS 和 FTD 患者的病理变化。

在 iNets 模型的其他实验中，这些作者测试了 NPTX2 能够否成为治疗 ALS 和 FTD 的药物设计靶点。他们设计了一种在神经元受到 TDP-43 干扰时降低 NPTX2 水平的方法。他们发现，保持较低的 NPTX2 水平可以抵消 iNets 神经元的神经退化。因此，减少蛋白NPTX2 含量的药物有可能成为一种阻止 ALS 和 FTD 患者神经变性的治疗策略。

Polymenidou认为这一发现大有可为。她说，“我们还有很长的路要走，但 NPTX2 的发现让我们有机会开发出一种作用于这种疾病核心的疗法。”

她补充说，“结合其他研究团队近期发现的另外两个靶点，可以想象抗NPTX2药物将来可能会成为ALS和FTD联合疗法的关键组成部分。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Marian Hruska-Plochan et al. A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07042-7.

Cracking the code of neurodegeneration: New model identifies potential therapeutic target
https://medicalxpress.com/news/2024-02-code-neurodegeneration-potential-therapeutic.html